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泸水分兵后，诸葛亮率一路大军向西南方进发，他的对手是盘踞在越巂郡的高定元。
越巂郡的范围相当于今四川省的西南部，除这里外高定元的势力还延伸到永昌郡，该郡的范围相当于今云南省的大部分地区和缅甸的一小部，郡治不韦即今云南省保山市。这一带山川阻隔，道路交通是一个严重问题，与成都平原的来往长期以来依赖于一条古道，这条道名叫旄牛道，早在秦汉之前就已开通，秦时在邛崃山设有邛笮关，由此往西翻过飞越岭，下大渡河，渡河向西，过雪门坎，进入大雪山西边的旄牛，此地在今四川省汉源一带。旄牛道是当年通往西南最重要的商路，商品主要有布帛、铁器和土特产等。
也就是说，过去要从成都到越巂郡只能走旄牛道，而这条道又翻山过河、十分难行。现在，即使这条路也没法走了，因为高定元占据越巂郡以后把旄牛道毁坏，大军要前行，必须另辟他途。
诸葛亮选择了水路，先由僰道沿泸水南下，过安上，再往前到达泸水上的一条支流卑水，也就是今天的美姑河。到这里后诸葛亮没有急于进兵，而是在这里集结休整。
高定元听说诸葛亮亲自前来，十分紧张，他控制的地盘很大，但这也成了他的包袱，为了集中兵力，他把人马从永昌郡全部撤至越巂郡，分兵把守在旄牛、定筰、卑水等几处要地，修建了许多防御营垒。旄牛的位置在越巂郡的北部，这里并没有蜀汉大军，高定元为何在此布下重兵防守？因为他并不清楚诸葛亮的军事部署，旄牛是他的北大门，他必须防守。
盐井是高定元的命根子，它们分布于越巂郡各处，高定元四处设营垒，也与保卫这些盐井有关，所以他不断地集结人马，做好防止敌人进攻的准备，这正中了诸葛亮的下怀，因为夷人善野战，却不善于守城，像高定元这个弄法，形同寻死。
正确的做法是放弃各战略要地，分散到大山之中，蜀汉军队可以占领越巂、永昌两郡，但其主力不敢在此停留太久，主力一撤，再出来作战。所以，诸葛亮不担心敌人聚集在一块，担心的是敌人过于分散。大概高定元被下面的人捧为所谓的夷王，心理比较膨胀，敌进我退的事觉得没面子，还想恃险固守搏上一把吧。
看到敌兵的部署，诸葛亮决定在卑水按兵不动，敌人完成集结后，来个一锅端。蜀军不动，高定元沉不住气了。他的本意是拼死一战，是胜是败赌上一把，现在人家不理你，就好比好斗的拳手上了拳台，又喊又叫又蹦，但对手始终没出现，自己的体力和士气先耗掉了不少。
高定元自忖不是诸葛亮的对手，于是派人向他东面的雍闿、孟获求援，但雍闿待在益州郡日子也不好过，蜀汉的中路大军已向他逼近，眼看也是朝不保夕，高定元曾经给过他不少帮助，他平时一向尊重甚至服从高定元，但现在这个局面，让他犹豫不决起来。
不见雍闿的援军，高定元十分生气，逐渐与雍闿生隙。诸葛亮得知这一情况后，马上派随同李恢行动的益州郡太守王士前往雍闿处，对雍闿进行策反。
王士的策反工作有了积极进展，但这时高定元也察觉了雍闿将要生变，于是派部曲袭杀雍闿，同时遇害的还有王士。
还有一种说法，雍闿增援了高定元，他从益州郡发兵想去越巂郡，但诸葛亮已派兵沿泸水一线进行布防，雍闿未能通过，只得退回益州郡，结果又被蜀军打败，逃到了高定元那里，高定元的手下对雍闿很不满，认为他没尽力，结果把他杀了。
不管怎么说，雍闿一死，高定元失去了一个重要的外援，如果是高定元主动突袭的益州郡，那他的兵力势必也有所分散，诸葛亮认为发起攻击的时机到了。
诸葛亮下令由卑水进兵，直取高定元的老巢邛都。此战没有悬念，一方是装备优良、准备充分、纪律严明的正规军；一方是由各少数部族拼凑起来的不大听从调令的乌合之众，蜀军很快占领了邛都，俘获了高定元的妻子儿女，高定元仅以身免。
此战结束后诸葛亮向后主呈报了一份战报，在这份报告里诸葛亮觉得高定元已经道穷计尽，他应该俯首投降求得一条生路，但是高定元仍不知死活，又纠合起2000余人，杀人结盟，准备死战到底，结果高定元被斩。至此西路军圆满完成了任务，收复了越巂、永昌二郡。
再说东边，马忠率军进攻牂牁郡也挺顺利，很快击杀了朱褒，占领了牂牁郡。
诸葛亮就让马忠在牂牁郡当太守，招纳叛降，抚恤民众，恢复那里的秩序。马忠为人宽济有度量，喜怒不形于色，处事果断，恩威并立，牂牁郡一带的少数部族既害怕他又尊重他。马忠担任牂牁郡太守五年后才调离，他在南中地区树立了较高的威望。马忠死后南中少数部族首领自行前去吊丧，流涕尽哀，并给他在南中地区立庙。
西边和东边进展都很顺利，只有中间的一路有些麻烦。
王士策反失败，雍闿被杀，孟获成为益州郡少数部族的首领。孟获现在的名气很大，但在当时，知道的人却不多，对孟获其人正史记载也很少，《三国志》从来没提过他，只有其他一些史书简单地提到过他，说他在南中很有威望，夷人汉人对他都很敬重，推测起来他应该出自益州郡的大姓，在当地很有势力，所以雍闿要与他合作。
两汉治南中，郡守多由上面派遣，所谓铁打的衙门流水的兵，这些人来到这里，并没有扎根的打算，干个三年五载就回去，诸事全托付仰仗本地大姓。
除此之外还有一个重要原因是语言，上面来的人不通当地语言，也只能由大姓们从中沟通，所以大姓们在南中势力很大。当朝廷强势时，对南中掌控力量强，大姓们也都比较顺从，一旦朝廷力量衰弱，这些大姓便趁机而起，左右地方，雍闿、孟获、朱褒都是这样的人。
孟获的号召力看来很强，他接手后，叛军的势力不降反升，中路军总指挥李恢的兵力有限，一度被孟获的叛军包围在今天的滇池附近，与诸葛亮失去了联系。
此时叛军数倍于李恢，为了打破困局，李恢骗叛军说：“粮食吃完了，打算退回去，我离开乡里已有很长时间，现在才回来，不想再去为朝廷效力了，想回来与你们共同对付朝廷，这都是真心话。”李恢是本地人，他的老家在建宁郡，也属南中地区。李恢这封信其实是诈降信，表示愿意投降叛军。叛军相信了，放松了围城，李恢趁势出击，摆脱了包围，之后集结力量，接连打了几个胜仗，控制区南到盘江，东到牂牁郡，使三路大军连成为一片。
高定元死了，雍闿死了，朱褒死了，南中叛乱的几个重要首领都死了，只用了不到三个月时间。胜利来得比预想得快，诸葛亮决定抓住机会，向最后的叛军发起总攻。
建兴三年（225）5月诸葛亮率部由邛都等地出发，越过人烟稀少的山区，在一个叫三疑的地方渡过泸水，经过青岭，进入益州郡，与中路军李恢部会合，对孟获展开围歼，这就是诸葛亮《出师表》中“五月渡泸”的由来。
这是一次极为艰苦的行军，一来泸水两岸山势陡峭，崎岖难行，蜀军经过处多是无人区；二来是季节，农历五月天气很热了，在亚热带丛林里行军，可不是一件好差事，泸水一带一年四季气温都偏高，即使是冬天，爬山路的人都会热得脱掉衣服浑身流汗。
更为可怕的是泸水一带还多瘴气，闻到这种有毒气体，严重时人就会死，根据史书的记载，不幸染上瘴气的，十个人之中有四五个人得死。热带和亚热带原始森林中，植物腐烂或无人处理的动物尸体在气温过高的情况下会产生毒气，被称为瘴气，两广地区瘴气最盛，其中广西又被称为瘴乡。根据有关描述，瘴气一般有两种形态，一种有形，一种无形。有形状如云霞，或如浓雾。无形的如腥风四射，有时则异香袭人。还有一种，初时见丛林灌木之中灿灿泛金光，忽然从半空坠落，小的如弹丸，大的如车轮，非虹非霞，五色遍野，香气逼人。
人闻到这种气味立刻就会有不良反应，严重时会立即发作，直至夺人性命。山里居民对付瘴气也积累了一定的经验，比如晓起行路，行前饱食，或者饮几杯酒，以抵抗瘴气。夏天再热，挥汗如雨，也别解开衣衫取凉，夜里睡觉要密闭门户，以防瘴气入侵。
有一个传说，诸葛亮率大军过泸水时遇到瘴气，这种瘴气正在此时最盛，当地人建议需要拿人头祭祀才能免瘴气之困，过去都是杀一些蛮人俘虏活祭，诸葛亮不肯，命人用面粉和面裹上肉馅做成人头状代替人头祭祀，这种东西后来便流传了下来，由于它代替的是蛮人的头，所以称蛮头，最后演变成了现在的馒头。这个传说在史书上没有记录，是否真实不知道，但流传这样的故事本身反映出诸葛亮南征是在遭遇瘴气等极艰苦条件下作战的。
诸葛亮指挥各路大军将孟获所部围困于南盘江上游一带，将孟获擒获，诸葛亮没有杀他，请他参观军营，参观结束后诸葛亮问孟获：“这样的军队怎么样？”孟获倒也实在，回答道：“前面不知道你们的虚实，所以失败。今蒙赐观营阵，也不过如此，如要再战定可轻易取胜！”诸葛亮笑了笑，把孟获放了，让他再战，共计七次释放又抓住七次，最后诸葛亮又把孟获抓住，再放他，孟获不走了，孟获说：“明公有天威，南人不再反叛了！”
这就是“七擒七纵”典故的由来，诸葛亮按照心战为上的作战方针，为了让孟获等南人心服口服，不惜一再释放被俘的孟获，直到他不愿意再打了为止。
诸葛亮当时把战略重点放在北方，担心南中容易叛乱，所以想到敌人如果有不轨的想法就让他们都使出来，于是赦免孟获，让他聚集人马再战，就这样总共七次俘虏又七次赦免，孟获等人最终心服，参与叛乱的夷、汉各族都愿意真心归顺。由于《三国志》没有记录这件事，也从来没有提到过“孟获”这个名字，所以也有人认为所谓“七纵七擒”是杜撰的，有人甚至认为连“孟获”这个人都不存在。
有古代学者认为，军事行动岂能是儿戏，当时诸葛亮也没有那么从容的时间去做这样的游戏，他此时考虑的应该是尽早定南中，好准备下面的北伐。与南中相比，北伐才是诸葛亮更关心的大业，诸葛亮不会只是为了让夷人心服就在此无限期地耽误时日。
但也有学者认为这件事是真实的，清代有一部地方史不仅确信“七纵七擒”的真实性，而且通过实地考察最后归纳出七擒孟获的地点：一擒于白崖，二擒于豪猪洞，三擒于佛光塞，四擒于治渠山，五擒于爱甸，六擒于怒江边，七擒于蟠蛇谷。有关诸葛亮七擒孟获的故事在云南、广西一带广为流传，有很多传说属于后人的附会，但这么多传说故事的出现也反映出事件本身不会子虚乌有。
当然，把孟获这样的部族首领放七次再抓七次，的确有儿戏的嫌疑，不仅动机方面不好理解，某种程度上也存在操作上的复杂性。放一次、纠合人马、进行准备、发起进攻、交战、被抓、再被放，这一套流程下来最快也得个把月吧？实际上，一个月能完成一回那已是相当快了，不可能今天被释放，明天就领几十个人原路杀回，除非孟获有意恶搞，或者精神已经失常，否则一捉一放的时间不会太短。
如果按照清代这部地方史的考证，每次捉与放的地点也不一样，而且跨度相当大，看起来有眼花缭乱之感，不说认真组织实施战役，就是去这几个地方徒步旅游一遍，没有一年半载也不好完成。
所以真实的情况或许是，当年诸葛亮的确释放过孟获，孟获也的确再次打上门来，只是诸葛亮把他本人抓了又放的未必真有七次，所谓“七擒”，大概每次擒住的不一定都是孟获，而是把他手下的其他头目也都算进去了。
平定南中后，诸葛亮重新调整了南中的行政区划。
南中地区之前主要由四个郡构成，即益州郡、越巂郡、牂牁郡和永昌郡，这几个郡地盘都很大，一个郡相当于内地数郡，不便于管理，也容易造成郡太守权力过大。根据新的调整方案，改益州郡为建宁郡，分建宁郡、牂牁郡的一部新设兴古郡，又分建宁郡、越巂郡、永昌郡的一部新设云南郡，同时把朱提郡也纳入南中行政管辖范围。这样，南中的四个郡就变成了七个郡。
随着郡数目的增加，县的数目也大为增加，能考证出来的，有朱提郡新设的南昌县，越巂郡新设的安上、马湖县，建宁郡新设的修云、新定、存邑、冷邱县，永昌郡新设的永寿、雍乡、南涪县，牂牁郡新设的广谈县，兴古郡新设的汉兴县，至少新增加了12个县。郡县数目的增加，使行政管理进一步细化，统治基础进一步增强。
南中七郡仍由庲降都督进行管理，行政上与益州同一级别。原庲降都督李恢在此次平叛中表现出色，加上他又是南中本地人，更容易为南中夷汉两族所接受，所以由他继续担任庲降都督一职，把都督治所移至建宁郡味县，即今云南省曲靖，其正好处在南中七郡的中央，便于同各郡联络。
李恢除担任庲降都督外，还兼任建宁郡太守，并仍遥领交州刺史。云南郡太守由吕凯担任，在南中平叛之前吕凯已担任太守，一直坚持在南中，为此次平叛的胜利做出了重要贡献。牂牁郡太守已任命了马忠，他率所部是此次南中平叛三路大军之一，出色地完成了预定任务，诸葛亮干脆把他从丞相府调过来，留在南中，协助李恢做好南中的治理。永昌郡太守任命的是王伉，他原是吕凯的下属，协助吕凯坚守南中，也建立了功勋。越巂郡太守之前任命的是龚禄，已经战死，加上朱提郡、兴古郡，这三个郡的太守是谁无法考证，推测起来诸葛亮任用的可能是当地汉人大姓或夷人首领。
建兴三年（225）12月诸葛亮率大军回到了成都，算起来整个南征用时不到一年，诸葛亮果断决策、正确指挥，以霹雳手段迅速解决了南中问题，尤其是推行了和抚的治理政策，保持了南中总体上的长期稳定，一直到诸葛亮去世，南中地区再也不敢反叛。